ГЕРЦЕПТИН лиоф.д/инф 440мг фл.N1
|
|
| Группа: Аптека | |
Категория: Противоопухолевые ср-ва | |
| Производитель: ХОФФМАНН ЛЯ РОШ РЕЦЕПТУРА | |
| МНН: Трастузумаб | |
| Артикул: 8018350 | |
Цена: 88 400.00 руб. |
|
Описание препарата Фармакологическое действие Противоопухолевый препарат. Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.
Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных и в ткани распространенного рака желудка у 6.8-42.6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2.
Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Клинические исследования по изучению эффективности препарата
Рак молочной железы
Метастатический рак молочной железы. Монотерапия препаратом Герцептин® проводилась в клинических исследованиях у пациенток с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2, не ответивших на одну или более схем химиотерапии.
Герцептин® также применялся в клинических исследованиях в комбинации с паклитакселом или препаратом антрациклинового ряда (доксорубицин или эпирубицин) + циклофосфамид (АС) в первой линии терапии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.
Пациентки, ранее получавшие адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, получали паклитаксел (175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии) с/без препарата Герцептин®. Пациентки получали Герцептин® до прогрессирования заболевания.
Монотерапия препаратом Герцептин®, проводимая в качестве терапии второй и третьей линии у женщин с HER2 положительным метастатическим раком молочной железы, давала частоту объективного ответа равную 15% и медиану выживаемости 13 месяцев.
Применение препарата Герцептин® в комбинации с паклитакселом в первой линии терапии у женщин с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 3.9 месяца (с 3.0 до 6.9 месяцев), частоту опухолевого ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением одного паклитаксела.
Применение препарата Герцептин® в комбинации с доцетакселом в первой линии терапии HER2 положительного метастатического рака молочной железы также изучалось в рандомизированном контролируемом исследовании.
Применение препарата Герцептин® в комбинации с доцетакселом значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), медиану времени до прогрессирования заболевания на 5.6 месяцев и медиану выживаемости (с 22.7 до 31.2 месяцев) по сравнению с монотерапией доцетакселом.
Терапия препаратом Герцептин® в комбинации с анастрозолом. Изучалось применение препарата Герцептин® в комбинации с анастрозолом в терапии первой линии метастатического рака молочной железы у женщин с HER-2 гиперэкспрессией и положительными гормональными рецепторами (т.е. эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами). В группе женщин, получавших Герцептин® в комбинации с анастрозолом, выживаемость без прогрессирования увеличилась в 2 раза (с 2.4 месяцев (монотерапия анастрозолом) до 4.8 месяцев (комбинация анастрозола с препаратом Герцептин®)). При применении данной комбинации также отмечено улучшение следующих показателей: общий ответ (с 6.7% до 16.5%), частота клинического улучшения (с 27.9% до 42.7%), время до прогрессирования заболевания (с 2.4 месяцев до 4.8 месяцев). Время до достижения ответа и продолжительность ответа не различались в двух группах. Медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяца. Увеличение было статистически незначимо, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение препаратом Герцептин®. Показатель выживаемости не менее 2 лет отмечен у 52% женщин, получавших Герцептин® и анастрозол, и у 45% женщин, получавших только анастрозол.
Ранние стадии рака молочной железы. Применение препарата Герцептин® каждые 3 недели в течение 1 года в адъювантной терапии HER2 положительного рака молочной железы у пациенток после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии и лучевой терапии (если применимо) по сравнению с наблюдением изучалось в многоцентровом рандомизированном исследовании (HERA). Пациентки, которым был назначен Герцептин®, получали однократно исходную нагрузочную дозу 8 мг/кг, далее через 3 недели дозу 6 мг/кг, которая вводилась каждые 3 недели в течение одного года.
Результаты эффективности, полученные в исследовании HERA, суммированы в таблице 1.
Таблица 1. Однолетние результаты эффективности, полученные в исследовании HERA.
Показатель выживаемости без признаков заболевания в группе препарата Герцептин® увеличился на 7.6% (с 78.2% до 85.8%).
Распространенный рак желудка
Результаты эффективности исследования ToGA суммированы в таблице 2. В исследовании участвовали пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу HER2-положительной неоперабельной местно-распространенной или рецидивирующей и/или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода, не подлежащих радикальной терапии. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, которая определялась как время со дня рандомизации до дня смерти по любой причине. На момент анализа 349 всех рандомизированных пациентов имели летальный исход: 182 пациента (62.8%) в контрольной группе и 167 пациентов (56.8%) в основной группе. Большинство летальных исходов было связано с основным заболеванием.
Общая выживаемость значительно улучшилась в группе Герцептин® + капецитабин/5-фторурацил (5-ФУ) и цисплатин по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ и цисплатин (p=0.0046, логранговый тест). Медиана выживаемости составила 11.1 месяцев в группе капецитабин/5-ФУ и цисплатин и 13.8 месяцев в группе Герцептин® + капецитабин/5-ФУ и цисплатин, соответственно. Риск летального исхода снизился на 26% (отношение рисков [ОР] 0.74 (95% доверительный интервал (ДИ) 0.60-0.91)) в группе препарата Герцептин® по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ.
Вторичный анализ в подгруппах показывает, что таргетное лечение опухолей с более высокими уровнями белка HER2 (IHC2+/FISH+ и IHC 3+/независимо от статуса FISH) приводит к более высокому эффекту лечения. Медиана общей выживаемости в группе с высокой экспрессией HER2 (IHC 2+/FISH+) составила 11.8 месяцев по сравнению с 16 месяцами (ОР 0.65 (95% ДИ 0.51-0.83)) в группе IHC 3+/независимо от статуса FISH, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания - 5.5 месяцев по сравнению с 7.6 месяцами (ОР 0.64 (95% ДИ 0.51-0.79)) соответственно.
Таблица 2. Обзор данных эффективности в исследовании BO18255.
FP: Фторпиримидин/цисплатин
FP+H: Фторпиримидин/цисплатин + Герцептин®
aотношение шансов
ДИ – доверительный интервал.
Иммуногенность
Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин® у нее отсутствовали.
Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим раком молочной железы и ранними стадиями рака молочной железы. В исследованиях I фазы при введении препарата в виде коротких в/в инфузий в дозе 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носила дозозависимый характер.
С возрастанием дозы средний T1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается.
Рак молочной железы
Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациенток с метатастическим раком молочной железы после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) с последующим еженедельным введением в дозе 2 мг/кг применялся популяционный фармакокинетический метод с использованием данных из исследований I фазы, II фазы и базовых исследований III фазы.
В ходе данного анализа типичный клиренс трастузумаба составил 0.225 л/, Vd – 2.95 л, T1/2 в терминальной фазе – 28.5 сут (95% доверительный интервал, диапазон 25.5-32.8 дней). Css трастузумаба в сыворотке достигалась к 20 неделе, AUC - 578 мг × сут/л, Cmin и Cmax составляли 66 мг/мл и 110 мг/мл соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.
При назначении препарата Герцептин® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями рака молочной железы по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели) минимальная Css трастузумаба составила 63 мг/л к 13 циклу терапии и была сравнима с таковой у больных с метастатическим раком молочной железы.
Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияло на фармакокинетику трастузумаба.
Назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.
Распространенный рак желудка
Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг каждые 3 недели, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся популяционный фармакокинетический метод с использованием данных исследования III фазы (BO18255).В данном анализе клиренс трастузумаба составлял 0.378 л/, Vd - 3.91 л, T1/2 в равновесном состоянии - 12.2 Предполагаемый средний показатель AUC в равновесном состоянии (в течение периода 3 недель в равновесном состоянии) составлял 1030 мг × сут/л, медиана Cssmax - 128 мг/л, медиана Cssmin - 23 мг/л. Css достигаются к 49 дню (4 равновесных T1/2 ), т.е. приблизительно через 7 недель.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Специальные фармакокинетические исследования у пациентов старческого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.
Было показано, что возраст не влияет на распределение трастузумаба.
Показания к применению препарата ГЕРЦЕПТИН®
Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
— в виде монотерапии после одной или более схем химиотерапии;
— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
— в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых или прогестероновых).
Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии.
Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
— в комбинации с капецитабином или в/в введением 5-фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.
Режим дозирования
Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином является обязательным.
Герцептин® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!
Стандартный режим дозирования
Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.
Еженедельное введение
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций. В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.
В клинических исследованиях пациенты получали Герцептин® до прогрессирования заболевания.
Альтернативное введение - через 3 недели
Для применения препарата Герцептин® 440 мг при метастатическом раке молочной железы и при ранних стадиях рака молочной железы 1 раз в 3 недели препарат разводят стерильной водой для инъекций, а не входящим в комплект растворителем - бактериостатической водой для инъекций, содержащим 1.1% бензилового спирта.
Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее - в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 недели в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком.
Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (8 мг/кг, в виде 90-минутной в/в капельной инфузии) и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 недели.
В клинических исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка получали Герцептин® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями рака молочной железы должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до прогрессирования заболевания.
Коррекция дозы
В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин® не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста дозу не снижали (имеются данные, свидетельствующие об отсутствии изменения распределения трастузумаба в зависимости от возраста).
Правила приготовления инфузионного раствора и введения препарата
Герцептин® несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка.
Герцептин® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.
Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях.
Приготовление концентрата из препарата Герцептин® 150 мг
Герцептин® 150 мг предназначен только для однократного применения.
Содержимое одного флакона Герцептин® 150 мг разводят в 7.2 мл стерильной воды для инъекций. Для этого следует стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 150 мг препарата Герцептин®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.
Условия хранения приготовленного концентрата: Герцептин® 150 мг во флаконе предназначен только для однократного использования. Данный концентрат физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С после растворения стерильной водой для инъекций; не замораживать.
Разведение концентрата следует осуществлять непосредственно после его приготовления. В исключительных случаях концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2° до 8°С, если разведение концентрата происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший концентрат.
Приготовление концентрата из препарата Герцептин® 440 мг
Содержимое одного флакона 440 мг разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. Стерильным шприцем медленно вводят 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения следует аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.
В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6.0. Применения других растворителей следует избегать.
Условия хранения приготовленного концентрата: концентрат препарата Герцептин® 440 мг, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре от 2° до 8°С. Данный концентрат содержит консервант и поэтому может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует выбросить.
В случае использования в качестве растворителя стерильной воды, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С и должен быть выброшен по истечении этого времени. Не замораживать.
Приготовление раствора для инфузии
Объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:
масса тела (кг) × доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)
Объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг (для введения каждые 3 недели), определяется по следующей формуле:
масса тела (кг) × доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)
Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления.
В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Побочное действие
Клинические исследования
Рак молочной железы
В двух ведущих исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы получали Герцептин® в виде монотерапии или в комбинации с паклитакселом. Побочные реакции наблюдались примерно у 50% больных. Наиболее часто: симптомы инфузионных реакций, такие как озноб, лихорадка, обычно возникающие после первой инфузии препарата.
Следующие нежелательные реакции, связанные с препаратом Герцептин®, возникали у ≥10% пациентов в двух ведущих исследованиях:
Со стороны организма в целом: ≥10% - боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, озноб, лихорадка, головные боли, боли; >1% и <10% - боли в спине, гриппоподобный синдром, инфекции, боли в области шеи, недомогание, реакции гиперчувствительности.
Со стороны пищеварительной системы: ≥10% - диарея, тошнота, рвота; >1% и <10% - анорексия, запор, диспепсия.
Со стороны костно-мышечной системы: ≥10% - артралгия, миалгия; >1% и <10% - оссалгия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: ≥10% - сыпь; >1% и <10% - зуд, потливость, нарушение структуры ногтей, сухость кожи, алопеция, акне, макуло-папулезная сыпь.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1% и <10% - вазодилатация, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение;
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: >1% и <10% - лейкопения.
Со стороны обмена веществ: >1% и <10% - периферические отеки, отеки.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: >1% и <10% - тревога, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, сонливость, мышечный гипертонус, периферическая невропатия.
Со стороны дыхательной системы: >1% и <10% - астма, усиление кашля, одышка, носовое кровотечение, нарушение функции легких, плевральный выпот, фарингит, ринит, синусит.
Со стороны мочеполовой системы: >1% и <10% - инфекции мочевыводящих путей.
В другом рандомизированном клиническом исследовании больные метастатическим раком молочной железы получали доцетаксел с или без препарата Герцептин®. В таблице 3 представлены частые негематологические побочные реакции.
Таблица 3. Частые негематологические побочные реакции, встречавшиеся у ≥10% пациентов, в соответствии с проводимой терапией.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Отзывы о препарате Если вы желаете оставить отзыв о ГЕРЦЕПТИН лиоф.д/инф 440мг фл.N1, отправьте его нам по электронной почте ([email protected]), мы обязательно его разместим. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
